Tổng quan về Sinh học phân tử Ung thư

TỔNG QUAN VỀ CÁC VẤN ĐỀ UNG THƯ

Về nguyên lý, có rất nhiều kỹ thuật khác nhau có thể điều trị ung thư trên người. Phẫu thuật, chiếu xạ hay có thể dùng hóa chất hoặc kết hợp các kỹ thuật. Trị liệu nào được lựa chọn tùy thuộc rất lớn vào phân loại ung thư.

Phẫu thuật hay xạ trị là lựa chọn cho việc điều trị các ung thư cục bộ. Ngược lại, các bệnh bạch cầu, u lympho và các di căn hoặc các carcinoma tiến triển cục bộ cũng như ung thư mô mềm thì lại đòi hỏi hóa trị bằng thuốc, trong một số trường hợp là ung thư nguyên phát hay các di căn thì phải bổ sung thêm cả xạ trị hoặc phẫu thuật. Ngược lại, sau phẫu thuật có thể là hóa trị hoặc chiếu xạ để tấn công các khối u cục bộ còn sót hoặc các di căn. Vấn đề này được gọi là điều trị “phụ thêm” (adjuvant treatment). Cũng rất phù hợp khi hóa trị được áp dụng trước khi phẫu thuật để làm thu nhỏ khối u và tạo thuận lợi cho việc cắt bỏ hoàn toàn khối u. Vấn đề này thường được gọi là điều trị phụ thêm mới (neo-adjuvant treatment). Hiệu lực của hóa trị và xạ trị phụ thuộc rất nhiều vào dạng của khối u. Một số ung thư, ví dụ như ung thư tinh hoàn và các u lympho xác định nhạy cảm cao, trong khi đó các ung thư khác như carcinoma TB thận về tổng thể là kém nhạy cảm hơn so với nhiều mô bình thường.

Trong hóa trị liệu ung thư có rất nhiều thuốc khác nhau được sử dụng. Một số thuốc nhắm thẳng tới ung thư, nhưng các thuốc khác lại được sử dụng để ổn định hóa các chức năng đặc biệt của cơ thể bệnh nhân hay để giảm đau. Thành phần quan trọng nhất trong việc điều trị nhiều loại ung thư là trị liệu với các thuốc gây độc TB, thường đơn giản gọi là trị liệu hóa học. Trong kiểu trị liệu này, các hợp chất hóa học được sử dụng để ngăn chặn sự tổng hợp, sự sao chép DNA và hoặc phân bào (mitosis) trong các

TB ung thư, thường hướng chúng tới apoptosis. Một dạng khác của thuốc kháng ung thư được tóm tắt như là “các tác nhân sinh học” gắn vào các phân tử receptor trong các TB ung thư, không liên quan trực tiếp với sự sao chép DNA hay sự phân bào, tuy nhiên lại điều hòa các quá trình này. Ví dụ về dạng thuốc này là các hormone và kháng hormone dùng trong điều trị ung thư vú và ung thư tuyến tiền liệt, cũng như retinoid dùng để điều trị một số ung thư, đặc biệt là các bệnh bạch cầu cấp chuyên biệt, bệnh bạch cầu tiền tủy bào (promyelocytic leukemia). Kể từ khi công nghệ sinh học tái tổ hợp DNA ra đời, các cytokine và các yếu tố tăng trưởng có thể được sản xuất với giá thành hợp lý và đủ tinh khiết để được sử dụng trong trị liệu ung thư. Trong một số trường hợp, chúng tác động trực tiếp lên các TB ung thư, trong các trường hợp khác chúng lại kích thích đáp ứng miễn dịch kháng lại ung thư. Ngoài ra chúng còn nhiều ứng dụng khác nữa như ổn định hóa hệ tạo máu của bệnh nhân kháng lại các hiệu ứng của ung thư. Các interferon và interleukine được dùng trong điều trị bệnh bạch cầu và carcinoma thận. Đó là các ví dụ về 2 áp dụng đầu tiên. Erythropoetin kích thích sản xuất hồng cầu và GM-CSF tăng cường tạo máu được sử dụng rộng rãi trên toàn cầu là các ví dụ về dạng thuốc thứ ba. 

Một số dạng khác của bức xạ có thể được sử dụng trong xạ trị ung thư ngay cả với các hạt và các đồng vị phóng xạ. Được sử dụng rộng rãi nhất là bức xạ ion hóa ở dạng bức xạ γ năng lượng cao. Nó phá hủy các TB ung thư bởi các hiệu ứng trực tiếp lên các đại phân tử TB hoặc bởi tạo ra các mẫu oxy phản ứng như trong quá trình sinh ung thư. Đặc biệt là các gốc được cảm ứng khởi đầu các chuỗi phản ứng dẫn đến việc bẻ gãy các DNA chuỗi kép, ngăn chặn sự tăng sinh TB xa hơn hoặc cảm ứng apoptosis. Liều lượng bức xạ có thể áp dụng được giới hạn vì các hiệu ứng của nó lên các mô bình thường. Những kỹ thuật hiện đại cho phép tập trung các bức xạ hoặc sử dụng các chất đồng vị phóng xạ đi sâu vào các khối u. Tuy nhiên, những cải biến này hầu hết là hữu dụng cho điều trị các ung thư cục bộ. Trong một số trường hợp, các TB khối u có thể nhạy cảm với bức xạ, chẳng hạn như nhiều khối u trong thực tế có tốc độ sinh tổng hợp porphyrin cao hơn các mô bình thường đã được trị liệu bằng quang hóa (photodynamic). Trong kỹ thuật này, tia sáng cực mạnh với bước sóng dài gần với sự hấp thu tối đa của porphyrin đã được áp dụng nhờ một chùm tia laser để tạo ra oxy phản ứng. Trong những trường hợp khác thì đồng vị phóng xạ đã được ưu tiên khai thác để trị liệu ung thư, ví dụ như trị liệu tuyến giáp biệt hóa cao bởi iod phóng xạ.

Kể cả trường hợp đã có đầy đủ các phương pháp trị liệu ung thư thì ngày nay nhiều ung thư vẫn chưa thể cứu chữa được. Nhiều bệnh ác tính, việc trị liệu vẫn chỉ mang tính chất tạm thời, ví dụ làm giảm các triệu chứng nhưng không kéo dài sự sống. Những phương pháp trị liệu ung thư mới là một nhu cầu khẩn cấp, vì thế trị liệu ung thư là một lĩnh vực trong đó trông mong cao nhất là được áp dụng các thành quả của sinh học phân tử ung thư trong điều trị bệnh. Thực sự là, các thuốc mới đã được phát triển trên cơ sở của những tầm nhìn sâu sắc này. Tuy nhiên, sự hiểu biết về các trị liệu sẵn có vẫn cần phải đào sâu hơn nữa. Những sự phát triển này bắt đầu tác động đáng kể lên trị liệu ung thư. Rõ ràng, chúng ta hy vọng rằng những phương pháp trị liệu mới hoàn toàn sẽ xuất hiện. Trị liệu miễn dịch đã được áp dụng ở một số ung thư, mặc dầu hiệu quả rất khác nhau. Về nguyên nhân dẫn đến thành công hay thất bại thì dần dần sẽ được sáng tỏ, nhưng chắc chắn nó sẽ được sử dụng rộng rãi trong tương lai. Gen trị liệu ung thư cũng chứa đựng các hy vọng lớn và hàng trăm thử nghiệm lâm sàng đã được thực hiện hoặc đang được triển khai. Tuy nhiên, trong giai đoạn này nó mới chỉ là một phương pháp trị liệu thực nghiệm thuần khiết.

CÁC NGUYÊN NHÂN GÂY UNG THƯ

Vì cấu trúc di truyền của con người hầu như không hề thay đổi qua hàng thế kỷ và chỉ có những khác biệt vừa phải giữa các quần thể ở những phần khác nhau của thế giới, nên những ung thư cá lẻ là thay đổi theo thời gian và những biến đổi về mặt địa lý đã lớn đến mức phản ánh được sự tác động của môi trường. Các ung thư được gây ra bởi  các tác nhân gây ung thư thuộc sinh học, vật lý và hóa học có nguồn gốc ngoại sinh. Chúng tác động lên người ở mức độ khác nhau do có sự khác biệt trong cấu trúc di truyền và tất nhiên cũng đừng lãng quên về các điều kiện kinh tế, xã hội và tâm lý của họ. Những quá trình nội sinh trong cơ thể con người cũng góp phần làm phát triển ung thư – tự mình hoặc bằng cách tương tác với các tác nhân ngoại sinh.

Các cơ chế phát sinh ung thư trên người thường rất phức tạp và là đa yếu tố. Các yếu tố khác nhau có thể hoạt động theo những cơ chế khác nhau và tùy thuộc vào các giai đoạn khác nhau của sự phát triển khối u. Trong các thí nghiệm trên động vật, các chất gây ung thư có thể được áp dụng một cách có kiểm soát và với các bước riêng biệt cùng các tương tác vì thế mà có thể được phân tích một cách chính xác hơn. Ví dụ trong một số trường hợp có thể phân biệt xem đó là các tác nhân khởi đầu hay thúc đẩy, cũng như là các chất gây ung thư toàn diện hay là nằm giữa ranh giới chất gây ung thư và chất cộng tác gây ung thư (carcinogens and co-carcinogens). Trong những mô hình ở phòng thí nghiệm này thì các tác nhân gây khởi đầu ung thư thường là các gen đột biến (mutagene), trong khi đó các tác nhân thúc đẩy lại hoạt động theo cách tạo thuận lợi cho việc phát triển các TB có DNA đột biến.

Những sự tách biệt này khá khó khăn khi áp dụng trong ung thư người. Chẳng hạn như, khói thuốc lá là một chất gây ung thư cho người không còn nghi ngờ gì nữa. Nhưng trong thực tế có rất nhiều thể loại gây ung thư khác nhau, một số có thể tác động như là tác nhân khởi đầu và một số như là các promoter và một số lại đóng vai trò cả hai. Bản thân nicotine gần như chắc chắn không phải là chất gây ung thư trực tiếp, nhưng đó là một alkaloid tiềm năng tác động không những lên hệ thần kinh trung ương mà còn ảnh hưởng đến tín hiệu TB và sự tương tác tế bào trong đường hô hấp và phổi. Như vậy, nó sẽ phải được phân loại như một đồng chất sinh ung thư (co-carcinogen). Những sự tương tác phức tạp tương tự như vậy cũng xảy ra trong quá trình sinh ung thư da do bức xạ cực tím. Hơn nữa, những tác động này của các chất sinh ung thư và đồng sinh ung thư lại được điều biến bởi những sự khác biệt di truyền ở những quần thể người cận huyết xa, không giống như nhiều động vật thí nghiệm.

Như một hệ quả, thường là rất khó giải thích một cách chính xác cơ chế tác động của một chất gây ung thư tiềm năng, mặc dầu nó đã được xác định một cách rõ ràng là có liên quan tới một ung thư chuyên biệt qua các số liệu dịch tễ học. Nỗ lực phòng tránh vì thế thường phải bắt đầu từ trước khi mối quan hệ giữa một chất gây ung thư và sự phát triển ung thư đã được am hiểu đầy đủ. Tuy nhiên, độ chính xác của các cơ chế và sự trợ lực đắc lực với cái nhìn sâu sắc từ sinh học phân tử sẽ góp phần nâng cao việc phòng tránh ung thư.

Các dạng và các ví dụ về các chất gây ung thư trên người

Các chất hóa học gây ung thư

Có nhiều nguồn gốc khác nhau và bao gồm rất nhiều chất khác nhau. Các hợp chất vô cơ như nickel, cadimium hoặc arsenic gặp phải nơi làm việc hoặc được hiện diện với tư cách là các chất gây ô nhiễm trong nước. Các hợp chất hữu cơ tác động như các chất gây ung thư có thể là các chất béo như nitrosamine có trong thực phẩm hun khói hoặc trichloro-ethylene được dùng trong việc làm sạch. Nitrosamine được cho là góp phần tạo nên ung thư dạ dày, đặc biệt là các hợp chất thơm như benzopyrene và arylamine được tạo ra từ các nguồn tự nhiên bị đốt cháy, và một trong nhiều chất gây ung thư là khói thuốc lá. Chúng cũng tạo nên sự nguy hiểm ở nơi làm việc, ví dụ như trong chế biến than và sản xuất thuốc nhuộm. Đặc biệt là, arylamine được cho là nguyên nhân gây nên ung thư bàng quang. Các polyaromate như benzopyrene cũng được giải phóng vào môi trường do đốt cháy than và các nhiên liệu. Các hợp chất thiên nhiên được tạo ra từ cây cỏ và nấm mốc có thể là các chất gây ung thư cao. Aflatoxin B1 là một chất gây ung thư gan và là chất đáng ghét nhất trong số nhiều hợp chất hóa học thuộc nhóm này. Các thuốc sử dụng trong y học cũng có thể là các chất gây ung thư, đáng chú ý là các thuốc được dùng trong điều trị tăng sinh khối u như cyclophosphamide, các mù tạt nitrogen (nitrogen mustard) và các hợp chất của platinum. Các hormone và giống hormone có nguồn gốc tự nhiên và dược phẩm cũng ảnh hưởng tới sự phát triển ung thư ở các mô chuyên biệt, ví dụ như trong ung thư vú và ung thư tuyến tiền liệt. Chẳng còn nghi ngờ gì nữa, chất gây ung thư ngoại sinh nhiều nhất là oxy phản ứng. Dioxy có trong không khí là tương đối trơ và an toàn khi khử hoàn toàn thành H₂O. Tuy nhiên, oxy hay dioxy khi bị khử một phần thì nó hoạt hóa tới trạng thái đơn phản ứng cao và có thể gây đột biến gen. Những chất oxy phản ứng vẫn được tạo ra nhưng ở mức thấp trong quá trình chuyển hóa bình thường và nó được tạo ra với tỷ lệ cao trong những quá trình sinh lý xác định như trong phòng thủ miễn dịch và viêm nhiễm. Nồng độ của chúng cũng có thể tăng lên khi chuyển hóa một số hợp chất ngoại sinh như các quinone hoặc trạng thái bệnh lý quá tải sắt.

Các tác nhân gây ung thư nguồn gốc vật lý

Bất kỳ một bức xạ giầu năng lượng nào về nguyên tắc cũng tác động như là các tác nhân gây ung thư, tùy thuộc vào liều lượng và độ hấp thu. Các ánh sáng nhìn thấy thường không gây ung thư trừ phi nó được hấp thu bởi các tác nhân nhạy cảm với ánh sáng để tạo ra các mẫu (species) oxy phản ứng. Chiếu xạ UVB là một tác nhân quan trọng gây ung thư da, và hiệu ứng của nó được nâng lên bởi UVA. Ngược lại, UVC được hấp thu mạnh ở các lớp bảo vệ không xốp của da và thường tác động như là một tác nhân gây ung thư. Bức xạ γ từ các nguồn tự nhiên, công nghiệp và do điều trị (X quang) có thể xâm nhập và xuyên qua cơ thể. Đây là sự sinh ung thư theo mức độ bức xạ mà nó hấp thụ hay do sự hủy hoại DNA hoặc do các TB hấp thụ trực tiếp cũng như gián tiếp các mẫu oxy phản ứng. Tính hủy hoại và sinh ung thư bởi bức xạ γ vì thế mà phụ thuộc vào nồng độ oxy cũng như khả năng sửa chữa DNA. Bức xạ β phóng xạ (radioactive β-radiation) và đặc biệt là bức xạ γ là nguy hiểm nhất khi các hạt nhân được kết hợp lại với nhau, ví dụ như sự kết hợp của cesium, uranium và plutonium. Hiệu ứng của các đồng vị phóng xạ cũng phụ thuộc vào sự phân bố của chúng trong cơ thể, chẳng hạn như iode phóng xạ bị tích tụ lại ở tuyến giáp vì thế gây nên ung thư tuyến giáp, trong khi đó các đồng vị phóng xạ cesium có xu hướng được làm giàu ở bàng quang. Tính sinh ung thư tiềm năng của vi sóng và các bức xạ điện từ radio sóng dài tất nhiên là chủ đề của các tranh cãi công cộng.

Các tác nhân sinh ung thư nguồn gốc sinh học

Một số virus và vi khuẩn xác định tác động như các tác nhân sinh ung thư sinh học trên người. Một chủng virus đặc biệt gây u nhú trên người (HPV 16 và HPV 18) được thiết lập như các yếu tố nguyên nhân (causatic factor) trong ung thư cổ tử cung và các ung thư khác thuộc cơ quan sinh dục. Chúng cũng ảnh hưởng tới sự phát triển ung thư da và ung thư đầu cổ và có thể ở những bộ phận khác của cơ thể. SV40 (simian virus) giống papovavirus gây các ung thư trên động vật và biến nạp một phần các TB người in vitro, nhưng liệu chúng có thực sự gây ung thư trên người hay không thì vẫn còn tranh cãi. Bằng chứng rõ nhất tồn tại ở u trung biểu mô – một ung thư hiếm gặp có thể do tác động tổ hợp của SV40 và amian (asbestors). Các virus herpes đặc hiệu cũng có thể tác động như các tác nhân sinh ung thư, ví dụ như các virus herpes 8 của người (human herpes virus 8 – HHV8) trong ung thư Kaposi, hoặc virus Epstein – Bar (EVB) trong u lympho. Các virus gây viêm gan B (HBV) (hệ gen DNA) và virus gây viêm gan C (HCV) (hệ gen RNA) chắc chắn là có liên quan đến việc gây ung thư gan . Các retrovirus của người như HIV tạo thuận lợi cho việc phát triển ung thư hầu hết bởi sự tương tác với hệ miễn dịch, trừ HTLV1 (virus gây bệnh bạch cầu tế bào T của người) gây bệnh bạch cầu hiếm gặp do kích thích tăng trưởng trực tiếp các tế bào T. 

Trong khi nhiều nhà khoa học đầu tư nghiên cứu về vai trò sinh ung thư của vi khuẩn thì đã có bằng chứng xác thực về mối liên hệ giữa nhiễm Helicobacter pylori và ung thư dạ dày. Nói chung, nhiễm vi khuẩn có thể góp phần gây viêm nhiễm sau đó có thể thúc đẩy phát triển ung thư. Schistosoma trematode cũng gây ung thư cho người, đặc biệt với bàng quang. 

Các tác nhân gây ung thư nội sinh

Các tác nhân gây ung thư ngoại sinh hiệu quả như thế nào trong việc phát sinh ung thư ở một người cụ thể phụ thuộc rất nhiều vào sự tiếp xúc cá thể, vào các đáp ứng đặc hiệu và tình trạng sức khỏe nói chung. Vậy thì, các quá trình nội sinh trong bất kỳ trường hợp nào cũng liên quan tới sự phát triển ung thư thông qua sự điều tiết đáp ứng với các tác nhân sinh ung thư ngoại sinh. Tuy nhiên, ung thư cũng có thể do các quá trình nội sinh.

Sự chuyển hóa bình thường cũng tạo ra các hợp chất sinh ung thư như nitrosamine, các amine thơm, quinone, các aldehyde phản ứng và các mẫu oxy phản ứng như đã đề cập ở trên. Nồng độ của các chất gây ung thư tiềm năng này có thể phụ thuộc một cách khác nhau vào các yếu tố như chế độ ăn uống hoặc hoạt động sinh lý, dù ở  mức thấp nhất nó vẫn liên quan tới bất cứ mức độ hoạt động chuyển hóa nào cũng như bất cứ chế độ ăn nào. Các cơ chế giải độc và bảo vệ vẫn tồn tại ở nhiều hợp chất này, nhưng chưa thật sự hoàn hảo.

Trong cùng một khuynh hướng, sự hủy hoại đối với các TB và đặc biệt là DNA xảy ra với tỷ lệ thấp nhất một cách tự phát, đặc biệt là khi tăng sinh TB là do các sai sót trong sao chép, hoặc các phản ứng hóa học tự phát của các base DNA. Số lượng rất lớn các sai sót như thế được khu trú lại là nhờ các cơ chế sửa chữa DNA rất hiệu quả hướng vào các sai sót điển hình. Hơn nữa, các tế bào đã bị hủy hoại sẽ được loại bỏ bởi apoptosis và các cơ chế khác. Những cơ chế bảo vệ này tuy nhiên vẫn chưa hoàn hảo.

Do đó, có một số bằng chứng về các DNA và các tế bào bị hủy hoại được tích tụ lại theo tuổi tác và các cơ chế bảo vệ có thể trở nên kém hiệu quả. Những yếu tố này có thể góp phần làm tăng các tỷ lệ mắc bệnh ung thư theo tuổi tác, mặc dù chưa rõ ràng.

Khi mỗi quá trình trên xảy ra ở bất kỳ thời kỳ nào của con người thì nguy cơ sinh ung thư chắc chắn cao hơn ở những phase đặc biệt, ví dụ như mô tăng sinh sau khi bị tổn hại. Thời kỳ mà trong đời sống con người có hoạt tính tăng sinh đặc biệt cao tất nhiên là thời kỳ phát triển thai nhi. Những sai sót di truyền, thậm chí cả sai sót epigenetic xảy ra trong thời kỳ này có thể dẫn đến ung thư ở trẻ em, cũng như phát triển các ung thư sau này.

Một số điều kiện bệnh lý cũng có thể làm tăng nguy cơ phát triển ung thư. Đặc biệt trong các viêm nhiễm mạn tính có liên quan đến việc các gia tăng nguy cơ ung thư ở nhiều cơ quan, ví dụ như kết tràng hoặc dạ dày. Một số yếu tố có liên quan bao gồm sự gia tăng sản xuất các mẫu oxy phản ứng gây đột biến bởi các TB viêm nhiễm cũng như việc tiết ra các protease, cytokine và các yếu tố tăng trưởng bởi các dạng TB khác nhau trong mô này dẫn đến tăng trưởng và bành trướng của các khối u. Như vậy, sự tái sinh mô nói chung có liên quan tới việc làm gia tăng các nguy cơ ung thư. Trong thực tế có một số chất sinh ung thư tác động một cách đơn giản bằng cách kích thích tăng trưởng và xây dựng lại mô nhưng không phải là gây đột biến thật sự.

Tóm lại, cả yếu tố ngoại sinh lẫn nội sinh đều có vai trò quan trọng đối với ung thư người. Trong nhiều loại ung thư, chúng tương tác rất phức tạp và rất khó phân biệt những sự đóng góp của chúng. Trong một số trường hợp, sự tham gia của các tác nhân sinh ung thư đặc biệt có thể được xác định bởi các đột biến đặc trưng. Trong những trường hợp khác, sự vắng mặt của các “dấu vân tay” như thế thì các chứng cứ dịch tễ học lại chỉ rõ ưu thế của các quá trình nội sinh. Trên nền tảng này xác định được 5% các ung thư trên người là do các tác nhân gây ung thư có tính chất nghề nghiệp hoặc 15% được gây nên bởi các virus. Tuy nhiên, đây mới chỉ là các đánh giá sơ bộ để xem bao nhiêu phần trăm ung thư đã được phòng tránh.

NHỮNG NÉT CƠ BẢN VỀ HỆ GEN UNG THƯ (CANCER GENOMICS)

Ung thư là bệnh có liên quan tới biến đổi gen trong các tế bào soma. Ung thư là nhóm các tế bào (khối u) tăng trưởng một cách rầm rộ và không điều tiết được. Dĩ nhiên là mô hình tăng trưởng mất trật tự này không thể xảy ra đối với tất cả các tế bào của cơ thể - do vậy khi các mẫu hình (pattern) gen phát hiện thấy có các tế bào ung thư thì sẽ vô cùng nguy hiểm cho giao tử hoặc phôi.

Ung thư là bệnh liên quan tới quá trình biến đổi gồm nhiều bước trong hệ gen của tế bào soma. Những đột biến DNA ở tế bào soma vẫn xảy ra một cách thường xuyên ở nhiều dạng tế bào như tế bào biểu mô tăng trưởng một cách liên tục và hàng triệu tế bào mới được tạo ra do quá trình gián phân (mitosis) xảy ra hàng ngày. Nhưng hầu hết đột biến mới trong tế bào soma đều không có hiệu ứng đối với các trình tự protein và sự biểu hiện gen hoặc các kiếu hình tế bào. Chỉ có một số đột biến làm biến đổi các protein quan trọng thì mới gây nguy hại cho tế bào. Những đột biến ở tế bào đơn ít khi gây được hiệu ứng tổng thể lên cơ thể vì các tế bào đã đột biến không sinh sản. Tuy nhiên, cũng có các đột biến tế bào soma tác động tới các enzyme làm nhiệm vụ điều hòa tăng trưởng và sửa chữa DNA thì rất nguy hiểm. Chỉ cần một đột biến trong điều hòa tăng trưởng là đã có thể cho phép các tế bào vượt qua giới hạn bình thường của nó làm cho nó không cảm nhận được những tín hiệu ức chế từ mô lân cận. Một đột biến trong enzyme sửa chữa DNA cũng làm cho tế bào (và các hậu duệ của nó) có nhiều khả năng đột biến mới. Kết hợp 2 đặc tính về tăng trưởng và tỷ lệ đột biến cao có thể tạo nên một quần thể các tế bào nổi trội về tiến hóa do chọn lọc. Bất kỳ đặc tính mới nào thu nhận được do đột biến trong một tế bào cũng sẽ di truyền lại cho con cháu của nó, tạo nên một dòng (clone), và những đặc tính đó lại thúc đẩy tăng trưởng bổ sung dẫn đến nhiều tế bào mang các đặc tính đó. Theo thời gian, các đột biến có thể được tích lũy dần rồi dẫn đến những thuộc tính ác tính của các tế bào ung thư. Bất kỳ một chất điều hòa tăng trưởng hay tác nhân gây độc nào được thực thi cho một dòng đang tăng trưởng đều tạo nên một áp lực chọn lọc, cho phép các tế bào thể đột biến kháng lại với tác nhân đó để được tăng trưởng.

Nếu một đột biến làm hủy hoại chức năng của một gen dẫn đến ung thư thì gen đó sau đó được coi như là gen kiềm chế khối u. Dĩ nhiên là sự biểu hiện bình thường của của gen này sẽ ngăn chặn được ung thư. Những chất kiềm chế khối u bao gồm các enzyme sửa chữa DNA và các chất điều hòa chu kỳ tế bào. Nếu đột biến làm tăng biểu hiện của một gen dẫn đến ung thư thì gen đó sau được coi như là gen gây ung thư (oncogene) tức là gen thúc đẩy ung thư. Các gen ung thư thường mã hóa cho các protein với chức năng là yếu tố tăng trưởng, receptor yếu tố tăng trưởng, chất chuyển đổi tín hiệu, yếu tố phiên mã hoặc chất điều hòa apoptosis.

Mức độ phức tạp khác nữa trong di truyền học ung thư trên người (và tất cả các động vật có vú khác) là hệ gen lưỡng bội. Mỗi một gen đều hiện diện trong 2 bản sao trên 2 nhiễm săc thể tương đồng (một từ bố, một từ mẹ). Do vậy một đột biến soma đơn đối với một gen kiềm chế khối u, ngay cả trong trường hợp là một chất điều hòa tăng trưởng hay enzyme sửa chữa DNA thì cũng chưa chắc đã tạo được nhiều hiệu ứng kiểu hình. Một bản sao bình thường của một gen vẫn có thể có mặt ở một nhiễm sắc thể khác làm cho chức năng protein vẫn bình thường. Tuy nhiên cũng có nhiều đột biến trội tạo ra được hiệu ứng khi một bản sao gen đơn bị biến đổi, chẳng hạn như với các chất điều hòa đặc biệt, các enzyme hoặc các protein ở trong các lỗ ngự trị ở vị trí ON hoặc một oncogene lại biểu hiện quá mức do mất vị trí gắn yếu tố điều hòa âm. Chẳng hạn như các đột biến ở gen k-ras gây nên hoạt hóa cơ bản chức năng truyền tín hiệu của protein ras đã thấy ở 30% ung thư phổi, 50% ung thư kết tràng và 90% ung thư tụy (Mimamoto và cộng sự, 2000).

Tính chất nguy hiểm của hệ gen lưỡng bội là đột biến thúc đẩy ung thư ở một gen kiềm chế ung thư có thể được di truyền như một alelle lặn và chức năng của nó được bù đắp bởi bản sao bình thường của gen trên nhiễm sắc thể khác. Người có đột biến như thế thì dễ bị tổn thương với bất kỳ đột biến nào tác động tới bản sao bình thường của gen ở bất kỳ tế bào soma nào tạo nên chức năng gen knockout. Sự knockout này có thể do đứt đoạn bản sao bình thường của gen, do bẻ gãy nhiễm sắc thể làm gián đoạn các gen, hoặc do biến đổi một nucleotide đơn nào đó dẫn đến làm khiếm khuyết chức năng hoặc biểu hiện protein. Bất kỳ sự cố đột biến nào tác động tới bản sao đơn, nguyên vẹn của một gen đều được gọi là sự mất dị hợp tử (loss of heterozygosity  LOH). LOH là do xóa bỏ gen (có thể phát hiện bằng khuếch đại PCR định lượng những đoạn DNA đặc hiệu của hệ gen). Những đột biến điểm đặc hiệu có thể được phát hiện bằng các marker SNP. Giới hạn chủ yếu của phương pháp LOH dựa trên cơ sở marker là nó không chỉ phát hiện những đứt đoạn trên các locus xác định mà phải lướt hết trên toàn bộ hệ gen. Các nghiên cứu LOH tập trung chủ yếu vào các gen kiềm chế khối u đã biết như gen Rb1, các đứt đoạn (xóa bỏ) dẫn đến u nguyên bào võng mạc. Nhiều bệnh ung thư có thể di truyền được là do dạng đột biến này có trong một bản sao của một gen kiềm chế khối u. Ví dụ thông thường nhất là hội chứng ung thư trực - kết tràng không đa polyp có thể di truyền (hereditary nonpolyposis colorectal cancer - HNPCC); 80% HNPCC có đột biến dòng mầm ở gen MSH2 hoặc MLH1. Cả 2 gen này đều mã hóa cho các enzyme liên quan tới việc sửa chữa không thích ứng DNA (Lynch và de la chapel, 1999 và Yan, 2000). 

Khuynh hướng di truyền này thường dẫn đến các ung thư xảy ra ở nhiều vị trí trong cơ thể vì các tế bào soma có những khác biệt trong việc phát triển các đột biến ở bản sao chức năng đơn của gen. Tính di truyền của các gen nhạy cảm ung thư đã làm đảo ngược khái niệm thông thường về chức năng gen trội và gen lặn. Một bản sao khiếm khuyết của một gen đơn đòi hỏi phải có các đột biến làm bất hoạt cả 2 bản sao tương đồng mới tạo được kiểu hình thúc đẩy ung thư thì mới được coi là gen lặn theo quan điểm phân tử, còn theo y học thì bản chất di truyền ung thư là tính trội (người bị khiếm khuyết một alelle có đặc tính).

Đột biến số lượng bản sao

Các tế bào ung thư thường có những biến đổi về cấu trúc nhiẽm sắc thể (sai lệch về di truyền tế bào). Sở dĩ như vậy là do đột biến trong gen sửa chữa DNA và/hoặc đột biến trong hệ thống kiểm soát chất lượng thường làm cho nhiễm sắc thể của tế bào bất thường dẫn đến tự hủy hoại do apoptosis. Hầu như tất cả các khối u đặc, u lympho, bệnh bạch cầu đều có kiểu nhân bất thường. Toàn bộ nhiễm sắc thể có thể bị mất đi hoặc những mảnh lớn của nhiễm sắc thể bị xóa bỏ. Theo đó, các vùng của nhiễm sắc thể có thể bị khuếch đại, làm tăng số bản sao của một số gen lên nhiều lần. Sự chuyển vị của các mảnh lớn DNA từ nhiễm sắc thể này sang nhiễm sắc thể khác hoặc đảo đoạn một phần nhiễm sắc thể cũng thường hay xảy ra. Bản chất dòng của tăng trưởng khối u cho phép xảy ra sự cố sắp xếp lại nhiễm sắc thể trong một tế bào soma đơn để sản sinh ra một quần thể các tế bào. Cũng thường quan sát thấy các kiểu nhân khác biệt trong các tế bào ở một khối u đơn. Điều này lại một lần nữa cho thấy những bất thường di truyền tế bào này là vô cùng nguy hiểm đối với giao tử hay phát triển phôi, tuy nhiên cũng có thể các tế bào soma có nhiễm sắc thể bất thường nhưng vẫn tồn tại và sinh sôi nảy nở.

Những sai lệch về di truyền tế bào có thể dẫn đến ung thư theo nhiều cách. Có thể là sự khuếch đại một gen ung thư (oncogene) làm tăng biểu hiện của nó dẫn đến có nhiều sản phẩm protein trong tế bào. Sự khuếch đại của các thành viên myc, erb (receptor yếu tố tăng trưởng bì) và họ gen ras phát hiện thấy nhiều trong các khối u của người. Khoảng 30% ung thư vú và ung thư buồng trứng có khuếch đại gen erbB2 (HER-2/neu) (Slamon và cộng sự, 1989). Sự mất đi các đoạn nhiễm sắc thể có chứa các gen kiềm chế khối u có thể tạo nên sự cố mất tính dị hợp hoặc đơn thuần là chỉ mất một bản sao của gen làm cho mức protein thấp hơn, do vậy mà làm thay đổi điều hòa các con đường tế bào quan trọng. Sự chuyển vị và đảo đoạn có thể làm mất đi vùng mã gen làm nó bất hoạt hoặc lại gắn với một gen có vùng điều hòa mới có thể làm tăng hoặc giảm biểu hiện của nó trong một tế bào cá biệt. Một số sự cố về chuyển vị hoặc đảo đoạn có thể tạo nên những tổ hợp mới các vùng mã hóa giữa các gen khác nhau để sản sinh ra một protein hỗn hợp với các đặc tính mới. Ví dụ kinh điển về sự chuyển vị tạo nên một oncogene do sự hòa trộn gen là nhiễm sắc thể Philadelphia được phát hiện trong tất cả các trường hợp leukemia dòng tủy mạn tính (chronic myelogenous leukemia - CML). Sự chuyển vị giữa nhiễm sắc thể 9 và 22 ở CML tạo nên sự hòa trộn gen c-abc với gen bcr. Hỗn hợp gen bcr/abl mã hóa cho protein chimeric có hoạt tính tyrosine kinase mới (Hermans và cộng sự, 1987).

Enzyme tyrosine kinase cũng được biết đến với tên là BCR-ABL, được tạo nên do sự hòa trộn gen bcr /abc trong CML, nó hoạt động như một gen ung thư (oncogene), kích thích sự phân chia tế bào của các bạch cầu và ức chế con đường apoptosis. Gleevec là thuốc điều trị CML. Gleevec liên kết và làm bất hoạt protein BCR-ABL. Thật thú vị là Gleevec (imatinib) cũng có hiệu quả trong trị liệu các khối u ở mô đệm dạ dày - ruột non (gastrointestinal stromal tumors). Tại đó, nó ức chế một tyrosine kinase khác cũng có đặc tính thúc đẩy ung thư. Gleevec hiện đang được thử nghiệm trị liệu các dạng ung thư khác như ung thư phổi tế bào nhỏ, CML và u thần kinh đệm. Mặc dù Gleevec là một mẫu thiết kế thuốc tuyệt vời, nhưng khi phát triển và sử dụng nó lại không thực sự dựa trên công nghệ di truyền. Tuy nhiên, đối với các dạng ung thư khác cũng có thể hội tụ đủ các điều kiện trước khi các bệnh nhân được điều trị với Gleevec nếu trước đó đã sàng lọc về protein hoặc biểu hiện gen để xem tyrosine kinase khác có ở quá mức đích hay không. 

Phân tích di truyền các tế bào ung thư đã được hưởng lợi từ nhiều kỹ thuật sinh học phân tử. Trước tiên, các tế bào ung thư được xếp loại theo kiểu nhân (karyotype) bằng việc phân tích hiển vi nhiễm sắc thể ở pha giữa (metapha) trong các tế bào đang phân chia. Các thuốc nhuộm quinacrin - mustard và trysine - Giemsa đã tạo nên các mẫu băng đặc thù trong NST, cho phép nhận dạng một cách trực quan NST của từng cá thể và có thể phát hiện ra những sai lệch ở quy mô lớn. Nghiên cứu di truyền học tế bào được cải thiện do sử dụng công nghệ huỳnh quang trong lai ghép in situ

(fluorescence in situ hybridization- FISH) với các đầu dò DNA có đánh dấu để xác định các vùng của từng NST trong một kiểu nhân (karyotype). Sự lai ghép với các đầu dò này cho phép phát hiện ra những đứt đoạn, chuyển vị và sao chép NST. Tuy nhiên, các kỹ thuật FISH đòi hỏi trước hết phải hiểu tường tận về các vị trí bất ổn định của hệ gen để thiết kế các đầu dò phát hiện ra các biến đổi. Kỹ thuật thông thường hơn là lai ghép so sánh hệ gen (comparative genomic hybridization - CGH) sử dụng toàn bộ hệ gen như là một đầu dò đánh dấu và một kiểu nhân ở kỳ giữa được gắn trên một slide hiển vi với tư cách là đích. DNA hệ gen từ các tế bào bình thường được đánh dấu màu huỳnh quang và DNA hệ gen từ các tế bào khối u được đánh dấu một màu huỳnh quang khác, sau đó cả hai được trộn lẫn và lai ghép với nhau để đích các NST. Các vùng của NST đích sẽ hiện lên với những khác biệt về huỳnh quang giữa 2 màu và cho thấy sự khác biệt về số bản sao giữa hệ gen khối u và hệ gen bình thường, đồng thời cũng cho thấy cả những đứt đoạn và khuếch đại. CGH đã trở thành phương pháp chuẩn mực cho việc phân tích di truyền tế bào từ đầu những năm 1990.

Giải pháp CGH dựa trên cơ sở lai ghép toàn bộ NST với khoảng 10-20 Mb (1.00.000 cặp base). Như vậy là đủ để phát hiện ra các đứt đoạn và tái cơ cấu các đoạn lớn của NST, nhưng vẫn chưa thể phát hiện được các khuếch đại nhỏ

(microamplication) và các đứt đoạn có thể tác động vào các gen đơn liên quan tới bệnh tật (các oncogene và các gen kiềm chế khối u). Những tiến bộ gần đây trong công nghệ microarray đã tạo khả năng khảo sát toàn bộ hệ gen với giải pháp rất cao trên một chíp hệ gen (genome tiling chip) (array CGH), do đó các các đứt đoạn và các khuếch đại của các vùng nhỏ chừng 10.000 base (10Kb) đến nay đã được phát hiện. Khi mà các chíp CGH đã trở nên rẻ hơn thì việc phân tích số lượng bản sao sẽ trở nên nhanh chóng, và có thể còn phát hiện ra các ứng dụng khác nữa ngoài ung thư.

Những thay đổi tương đối về số bản sao gen được phát hiện nhờ ứng dụng CGH có liên quan tới khuếch đại oncogene hoặc làm mất chức năng gen kiềm chế khối u. Tuy nhiên, CGH không thể phát hiện được các chuyển vị (bẻ gãy và nối lại các đoạn từ các NST khác nhau). Một kỹ thuật lai ghép hệ gen gọi là Spectral Karyotyping (SKY) sử dụng nhiều thuốc nhuộm huỳnh quang để tạo nên một màu khác thường cho mỗi NST, sau đó lai hỗn hợp này với các tế bào khối u. Kết quả là làm cho nó dễ dàng nhận diện được các chuyển vị (một NST lai có chứa các bộ phận từ 2 NST khác nhau). Tuy nhiên, array CGH lại không thích hợp lắm với việc phát hiện các chuyển vị vì số các bản sao các đoạn của hệ gen nói chung là không biến đổi nhiều, và chỉ một hoặc một vài đầu dò là có thể tác động được vào điểm ngắt của DNA. 

Biểu hiện lâm sàng

Một lý do tại sao ung thư khó chẩn đoán và điều trị là vì nó không phải là một bệnh thông thường. Mặc dầu y học thường phân loại ung thư theo các tổ chức và mô xảy ra ung thư (ung thư vú, ung thư phổi, bệnh bạch cầu), nhưng không phải tất cả các ung thư của một mô đơn đều có cùng một kết quả và cùng đáp ứng với điều trị lâm sàng như nhau. Sự biến đổi này phản ánh sự không đồng nhất của các dạng tế bào ung thư nơi ung thư bắt nguồn cũng như những khác biệt về các sự cố đột biến đặc biệt làm hoạt hóa các kiểu hình ác tính. Các khối u xuất hiện trong một mô đơn cũng có các đột biến ở các gen khác nhau và vì thế mà nó có các đáp ứng khác nhau đối với các thuốc, do vậy mà các kết quả lâm sàng là khác nhau.

Công trình của Golub, Lander và cộng sự trước đây (Golub et al. 1999) chứng minh rằng có thể dùng microarray để phân biệt một cách tin cậy các kiểu phụ (subtype) ung thư đã biết như bệnh bạch cầu dòng tủy cấp (acute myeloid leukema - AML) khác với bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp (acute lymphoblastic leukemia - ALL). Microarray cũng được sử dụng cùng với các kỹ thuật phân tích số liệu dựa trên cơ sở xếp nhóm bằng máy tính đã xác định được các kiểu phụ (subtype) chưa biết trong u lympho tế bào B khuếch tán lớn (diffuse large B - cell lymphoma) có tương quan với với tỷ lệ sống sót của bệnh nhân (Alizadeh et al. 2000, Ship et al. 2002). Những công trình tương tự cũng sử dụng dẫn liệu (profile) biểu hiện gen bằng microarray để xác định các lớp hoặc các kiểu phụ của nhiều ung thư có liên quan đến sự sống còn như ung thư tuyến tiền liệt (Lapointe et al. 2004), ung thư phổi (Bee et al. 2002) và ung thư cổ tử cung (Lung et al. 2006). Một loại test chẩn đoán có thể xác định được các đặc tính của một ung thư như tính hiếu chiến (làm cho sự sống sót bị sút kém) hoặc ung thư với sự tăng trưởng chậm có thể có ý nghĩa lớn về mặt lâm sàng đối với bệnh nhân. Những ung thư hiếu chiến có thể được xử trí bằng các phương pháp trị liệu công kích như phẫu thuật, xạ trị và các phương pháp hóa trị cực mạnh. Trong khi đó, với các bệnh nhân ung thư tăng trưởng chậm thì có thể bỏ qua các phương pháp có tác dụng phụ nguy hiểm và nên hướng tới các phương pháp điều trị ít gây rối loạn hơn.

Một nét đặc trưng chung của các tế bào ung thư là sự tăng trưởng của chúng rất khủng khiếp. Các tế bào ở các mô khác nhau đều được kích thích để tăng trưởng bởi hormone và yếu tố tăng trưởng khác nhau. Chẳng hạn như tế bào buồng trứng và tế bào vú tăng trưởng để đáp ứng với hormone estrogen và progesterone. Khoảng 75% ung thư vú phát hiện thấy có tăng mức estrogen hoặc receptor protein progesterone (ER+). Những receptor này gắn với các hormone có trong máu và hoạt hóa các protein khác bên trong tế bào, nó tác động với tư cách là các yếu tố phiên mã, mở (hoặc đóng) sự biểu hiện của nhiều gen dẫn đến tăng trưởng hoặc tái tạo tế bào. Receptor hormone hoạt động như một công tắc hoặc chất điều hòa tổng thể làm hoạt hóa con đường tăng trưởng tế bào. Khi có biểu hiện cao hơn các receptor hormone thì tế bào được phép tăng trưởng để đáp ứng với các con đường hormone, nơi mà không kích thích tăng trưởng đối với các tế bào bình thường. Sự biểu hiện quá mức receptor hormone có thể dẫn đến khuếch đại số lượng bản sao của các gen tương ứng, sự đột biến ở các vùng điều hòa của các gen này làm thay đổi đáp ứng của chúng đối với các yếu tố phiên mã hoặc các chất điều hòa sau phiên mã, hoặc làm biến đổi số lượng hoặc chức năng của các chất điều hòa phiên mã và sau phiên mã.

Các khối u ở vú có mức receptor hormone tăng cao có thể được xử trí bằng các thuốc ngăn chặn hormone như tamoxifen. Thuốc này sẽ gắn vào các receptor hormone, làm cho các hormone không bị kích thích tăng trưởng và thường dẫn đến sự chết của các tế bào khối u. Các trị liệu kháng hormone khác như các chất ức chế aromatase thì lại làm giảm tăng trưởng estrogen trong cơ và trong các tế bào mỡ (ở các phụ nữ sau mãn kinh), thuốc sẽ ngăn chặn tổng hợp estrogen bởi noãn sào (đối với các phụ nữ sau mãn kinh) và trong trường hợp này có thể phải phẫu thuật cắt bỏ buồng trứng.

Một số tế bào khối u vú có khả năng điều hòa theo con đường vòng bởi các receptor estrogen/progesterone và bật đèn xanh cho tăng trưởng khi không có sự hiện diện của estrogen hoặc progesterone, hoặc khi các receptor estrogen/progesterone chưa được hoạt hóa. Một cách kích thích tăng trưởng khác có liên quan đến receptor yếu tố tăng trưởng bì số 2 (epidermal growth factor 2) (cũng được gọi là HER2 hoặc HER2/neu). Khoảng 25% phụ nữ bị ung thư vú di căn có sự tăng cao mức receptor HER2. Những loại ung thư này có đặc trưng là tăng trưởng rất mạnh và tiên lượng sấu (De Laurentiis et al. 2005). Sự tăng cao các mức receptor HER2 trong các tế bào khối u thường do sự khuếch đại số bản sao của gen HER2. Loại thuốc Herceptin (trastuzumab) là một kháng thể đơn dòng gắn đặc hiệu vào receptor HER2 trên các tế bào khối u và ngăn chặn chức năng kích thích tăng trưởng của nó, nhưng đồng thời lại kích thích đáp ứng miễn dịch kháng lại các tế bào này. Hầu hết các ung thư HER2+ đều có thể được điều trị một cách hiệu quả bằng Herceptin.

Ngoài việc phân biệt giữa kiểu hình dương tính và âm tính với ER hoặc HER2 thì sự biểu hiện của gen kiềm chế khối u p53 cũng là một yếu tố độc lập quan trọng trong việc tiên lượng khả năng sống sót trong ung thư vú và nhiều dạng ung thư khác. Sự đột biến ở gen p53 (và các mức biểu hiện của các gen điều tiết bởi p53) tương quan với khả năng sống sót thấp hơn.

Vì di truyền và hóa sinh học của điều hòa tăng trưởng khối u là một quá trình phức tạp nên khó mà chẩn đoán một cách chính xác từng loại ung thư khi mà việc sàng lọc chỉ mới được thực hiện với một số bệnh nhân hoặc chỉ với các dấu ấn (marker) di truyền. Mô hình tổng thể về biểu hiện gen trong các tế bào khối u cũng có thể là một hiển thị tốt hơn về việc bật công tắc các con đường tăng trưởng, bất chấp nguyên nhân chính xác của việc bật công tắc là gì. Các số liệu về biểu hiện gen được thực hiện bằng kỹ thuật microarray sẽ dẫn đến việc phát hiện ra/hoặc xác định được đặc tính của các kiểu phụ riêng biệt của nhiều loại ung thư khác nhau. Khi tiếp cận bằng cách xếp nhóm đa gen trên các ung thư vú người ta thấy các khối u âm tính với ER lại được phân chia thành kiểu phụ HER2+ và kiểu phụ giống như dạng cơ sở (basal-like subtype) và các khối u dương tính với ER cũng được phân chia các kiểu phụ luminal A và luminal B.

Người ta xác định được đặc tính kiểu phụ giống như dạng cơ sở có mức biểu hiện các nhóm gen có liên quan đến ER và HER2 thấp và vì thế mà thường có bộ ba âm tính (triple -negative) về các protein này trên các thử nghiệm lâm sàng.

Trong mỗi trường hợp, với một số liệu dựa trên các mức biểu hiện của 10 đến 100 gen là có thể được sử dụng để phân loại một cách chắc chắn các khối u thành các lớp để tiên lượng hậu quả của bệnh (chẳng hạn như sống sót 5-10 năm không bị tái phát). Đặc trưng về chức năng của các gen điều tiết biệt hóa được xác định bởi các số liệu tiên đoán này sẽ giúp cho chúng ta hiểu thấu về mặt sinh học các mô khởi nguồn ra ung thư cũng như những biến đổi di truyền đặc trưng (như khuếch đại các gen ung thư). Các số liệu về biểu hiện gen đã được sử dụng để phân loại ung thư vú thành 5 kiểu phụ, trong đó có 2 kiểu phụ chủ yếu là luminal A - dương tính với receptor estrogen và kiểu phụ cơ sở (basal) - gắn liền với biểu hiện quá mức các gen có liên quan đến sự tăng sinh và biệt hóa tế bào.

Việc phân loại ung thư dựa trên cơ sở các dẫn liệu về biểu hiện gen này rõ ràng là chính xác hơn cách phân loại dựa trên cơ sở bệnh sử hoặc các test biomarker đơn (receptor estrogen, HER2,…). Một số test về ung thư vú dựa trên cơ sở số liệu về sự biểu hiện gen của các gen chủ chốt đã có giá trị thương phẩm (OncotypeDX^TM và MammaPrint ) giúp cho thầy thuốc xác định được các dạng trị liệu thích ứng cho từng bệnh nhân.

Trong ung thư tế bào gan (hepatocellular carcinma - HCC) có 2 lớp phụ tách biệt đã được xác định bằng cách phân nhóm các số liệu biểu hiện gen của 80 gen từ các mô khối u của các bệnh nhân khác nhau (Lee et al. 2006). Một cách phân nhóm tương tự đó là các mẫu biểu hiện gen với các tế bào gốc là nguyên bào gan của thai (fetal hepatoblast). Các bệnh nhân có các dẫn liệu về biểu hiện gen khối u nằm trong phân nhóm này thì khả năng sống sót ngắn hơn các bệnh nhân nằm trong các phân nhóm khác.

Điểm mấu chốt cần phải ghi nhớ về các dẫn liệu gen và ung thư là sự biệt hóa trong mô và tế bào có liên quan tới biến đổi vĩnh viễn biểu hiện của hàng nghìn gen, trong khi sự phát triển của ung thư chỉ cần biến đổi biểu hiện của trăm gen mà thôi. Có những biến đổi trong điều hòa một số quá trình có thể phân biệt được ung thư như sự tăng trưởng, chu kỳ tế bào, sao chép DNA, sửa chữa những sai sót của DNA, tạo mạch và sự biến hóa của tế bào. Mặc dù việc điều hòa các quá trình này đã được thiết lập bằng việc làm cân bằng các phân tử điều hòa khác nhau trong từng mô và từng tế bào, nhưng nhìn chung thì những số liệu về biểu hiện gen vẫn luôn là cách để phân biệt các dạng tế bào, các mô dễ dàng hơn là cách phân biệt tế bào ung thư với tế bào bình thường.

Bản đồ hệ gen ung thư

Viện ung thư quốc gia (NCI) được giao phó đầu tư chính (khoảng 1, 5 tỷ USD) cho dự án hệ gen gọi là bản đồ hệ gen ung thư (Cancer Genome Atlas (http://cancergenome.nih.gov) nhằm thiết kế thăm dò một cách hệ thống toàn bộ các biến đổi của hệ gen liên quan tới ung thư ở người. Dự án này tập trung một cách chi tiết vào những đặc trưng di truyền của 12.500 mẫu khối u từ 50 dạng ung thư thông thường nhất. Dự án bao gồm các nghiên cứu về biểu hiện gen của toàn bộ hệ gen và những cách ghép nối khác (exon arrays), số lượng biến đổi các bản sao của toàn bộ hệ gen và sự sắp xếp lại hệ gen (chuyển vị), những biến đổi epigenetic như methyl hóa và giải trình tự toàn bộ hệ gen của các tế bào từ các mô khối u. Trong từng trường hợp, các tế bào khối u đều được so sánh với các tế bào bình thường tương ứng từ cùng một bệnh nhân. Người ta hy vọng rằng các số liệu về hệ gen sẽ cung cấp đầy đủ các dấu hiệu về những biến đổi di truyền của các tế bào soma tiến tới phát triển ác tính trong ung thư và các kiểu phụ ung thư biệt hóa.

NHỮNG TÍNH CHẤT ĐẶC TRƯNG CỦA UNG THƯ VÀ CÁC TẾ BÀO UNG THƯ

Mặc dầu với sự đa dạng của chúng, các ung thư trên người đều có chung một số đặc tính cơ bản. Các dạng ung thư khác nhau hiển thị ở các mức độ khác nhau. Tuy nhiên, những đặc tính này có thể phải đòi hỏi từng bước một mới trở nên rõ ràng ở các giai đoạn khác nhau trong tiến trình phát triển ung thư. Hầu hết các đặc tính mang tính chất cá thể này cũng phát hiện thấy ở các bệnh khác và có một số thậm chí được phơi bày trong qua trình đáp ứng thích nghi sinh lý học. Tuy nhiên, tổ hợp của việc mất kiểm soát tăng sinh TB, biệt hóa và biến đổi chuyển hóa, sự không ổn định của hệ gen và sau chót là sự xâm lấn của di căn là những độc quyền trong việc xác định ung thư.

Sự tăng sinh và tự điều khiển tế bào

Đặc tính rõ ràng nhất của các khối u là tăng trưởng vượt quá kích cỡ bình thường. Trên thực tế, thuật ngữ “khối u” được sử dụng với nghĩa rộng, biểu thị tất cả các cấu trúc lớn lên bất thường trong cơ thể con người bao hàm cả sưng tấy hoặc các u nang chứa đầy dịch lỏng. Chính xác hơn là ung thư thuộc về những khối u chủ yếu gây bởi tăng sinh TB, như sự tăng sinh vĩnh viễn và liên tục số lượng TB. Gia tăng sự tăng sinh TB như vậy cũng quan sát thấy khi tái sinh mô, tăng trưởng thích nghi mô và trong một số bệnh không phải là ung thư, chẳng hạn như xơ vữa động mạch cũng có một số vấn đề được đánh giá như là một bệnh khối u. Nhìn chung, việc tăng số lượng TB trong một mô là biểu thị của “sự tăng sản”. Sự tăng sản mở rộng hay tăng sản đi kèm các thay đổi như biệt hóa có sửa đổi thì được coi như là u lành tính. Loạn sản thường là sự báo trước cho các khối u ác tính và trong những trường hợp như thế được coi là sự biến đổi “tiền ung thư” (preneoplastic change). Những thay đổi đáng kể trong cấu trúc của các mô này và đặc biệt là sự hiện diện của sự xâm lấn TB u thì được xác định là u ác tính hay là ung thư (Bảng 1.4). Ranh giới giữa tăng sản, u lành tính và ung thư thường rất rõ ràng qua kiểm tra vi mô thậm chí là vĩ mô, nhưng trong một số trường hợp tiêu chí bổ sung hoặc các dấu ấn cũng phải được sử dụng. Cường tăng sinh trong ung thư là do có sự biến đổi đáp ứng đối với các tín hiệu điều hòa tăng trưởng ngoại sinh. Một mặt, ung thư thường là cường cảm ứng đối với các tín hiệu điều hòa tăng trưởng và một số ung thư trở nên phụ thuộc nhiều vào chúng. Mặt khác, sự nhạy cảm đối với các tín hiệu ức chế tăng trưởng thường bị giảm sút hoặc bị triệt tiêu. Tổ hợp lại với nhau thì những biến đổi đáp ứng này dẫn đến hậu quả là tự tăng trưởng – đó là đặc trưng của ung thư. Tuy nhiên, nó tăng một cách đặc biệt trong tiến trình phát triển ung thư. 

Những tính chất đặc trưng của ung thư người 

• Gia tăng sự tăng sinh tế bào (thường là tự trị - autonomous)
• Apoptosis không đầy đủ
• Biến đổi tế bào và biệt hóa mô
• Biến đổi chuyển hóa
• Bất ổn định hệ gen
• Sự bất tử hóa (tăng trưởng vượt xa sự lão hóa sao chép)
• Xâm lấn vào các lớp mô khác nhau và các mô khác (cấu trúc mô bị xáo trộn) Di căn vào các hạch bạch huyết và các mô ở xa

Apoptosis kém hiệu lực

Tăng sinh TB trong ung thư có thể do tổ hợp 3 yếu tố sau đây: (1) Tốc độ tăng sinh TB tăng cao do tăng tỷ lệ TB có chu kỳ TB kích hoạt, ví dụ như phần tăng sinh cao hơn và/hoặc bởi sự quá cảnh nhanh hơn xuyên qua chu kỳ TB, kết quả là tăng tổng hợp DNA và phân bào (mitosis). (2) Tỷ lệ TB chết thường giảm xuống do apoptosis tương đối giảm. Thực tế trong một số ung thư, đây là động lực cho sự tăng sinh. Ở các trường hợp khác, tốc độ apoptosis có tăng lên so với các mô bình thường, nhưng vẫn chưa đủ hiệu lực để bù đắp cho việc gia tăng hoạt tính phân bào mitosis. (3) Ở các mô bình thường, giai đoạn kế tiếp của sự biệt hóa liên quan một cách đặc biệt với việc giảm dần dần khả năng tăng sinh và/hoặc sự chết theo chương trình của các TB đã biệt hóa đầy đủ. Do đó, ngăn chặn sự biệt hóa trong một số trường hợp cũng đủ để làm tăng tốc độ tăng sinh.

Một vài định nghĩa trong ung thư học 

Biến đổi biệt hóa 

Nhiều ung thư bao gồm những TB giống như TB tiền thân mô gốc của chúng và không tham gia vào các tiến trình bình thường của sự biệt hóa, trong khi những TB khác lại thể hiện với đặc tính TB ở giai đoạn giữa của sự biệt hóa. Tuy nhiên, trong một số ung thư lại không bao gồm các TB có dấu ấn của sự biệt hóa hoàn toàn với sự khác biệt quan trọng là chúng tiếp tục tăng sinh. Trong những ung thư này không khó khăn gì trong việc xác định TB gốc, đó là vấn đề rất quan trọng đối với chẩn đoán. Tuy nhiên, nhiều ung thư lại biểu hiện các dấu ấn mà không có trong các mô gốc của chúng. Thường là các TB ung thư biểu hiện các protein mà nếu không thì chỉ thấy ở các TB thai nhi. Các protein như thế, ví dụ như kháng nguyên carcinoma phôi (carcinoembryonic antigen) trong ung thư kết tràng đều được gọi là các dấu ấn ung thư thai nhi (oncofetal markers). Những protein khác biểu hiện ở các ung thư lại chưa hề được tổng hợp trong TB gốc, ví dụ các kháng nguyên ung thư tinh hoàn trong u hắc tố (melanoma) và các hormone peptide khác trong ung thư phổi TB nhỏ. Hiện tượng này được gọi là “sự biểu hiện lầm lạc” (ectopic expression). Một số ung thư lại biến đổi kiểu hình (phenotype) của chúng giống như các TB của một mô khác trong một quá trình được gọi là dị sản (metaplasia). Người ta có thể nghĩ rằng, đây là một dấu hiệu rõ ràng của ung thư, nhưng dị sản cũng xảy ra trong một số điều kiện tương đối vô hại, ví dụ khi phát triển một dạng đặc biệt của ung thư dạ dày. Trong một số carcinoma khác, dị sản có thể là một sự kiện muộn. Những biến đổi khác của sự biệt hóa TB đã xóa đi quá mạnh kiểu hình TB gốc, điều đó gây khó khăn cho việc phân biệt vị trí đầu tiên khởi đầu di căn. Hai dạng TB giống (generic cell) là TB giống biểu mô nhỏ có nhân lớn so với tế bào chất và TB có dạng hình thoi giống như nguyên bào sợi trung mô. Những dạng TB này là điểm kết thúc của sự tiến triển ung thư ở một số trường hợp carcinoma, điển hình thấy ở những trường hợp “hiếu chiến” (agressive) và  do đó cũng phải có trong các di căn.

Như vậy, biến đổi sự biệt hóa đã tạo ra các đặc tính cho các TB  ung thư, nếu không thì chỉ phát hiện được ở các TB tiền thân của mô, hay trong các TB thai nhi hoặc các TB của mô khác. Tuy nhiên, biến đổi biệt hóa cũng liên quan tới việc gia tăng sự tăng sinh. Như đã đề cập ở trên, việc kiểm soát tăng sinh và biệt hóa gắn kết chặt chẽ với nhau ở các mô bình thường. Giai đoạn kết thúc sự biệt hóa của nhiều mô thường có liên quan tới một sự mất mát không thể đảo ngược về tiềm năng sao chép hoặc ngay cả với sự chết của TB. Quá trình này vì thế mà được gọi là “sự biệt hóa kết thúc” (terminal differentiation). Chẳng hạn như các TB biệt hóa ở biểu mô keratine hóa liên kết chéo với nhau, nhân TB bị hủy bỏ và TB chứa đầy các protein cấu trúc. Có một trạng thái ổn định được duy trì giữa sự sản sinh TB và mất mát TB ở con đường này, nếu bị phá vỡ thì sẽ biệt hóa thành ung thư.

Biến đổi chuyển hóa

Sự tăng sinh TB bình thường hay bất thường đều đòi hỏi phải thay đổi theo sự chuyển hóa TB. Rõ ràng nhất là việc tổng hợp DNA thì phải có các deoxynucleotide, do vậy các enzyme đòi hỏi cho sinh tổng hợp nucleotide và đặc biệt là sinh tổng hợp deoxynucleotide phải được cảm ứng và hoạt hóa trong các TB tăng sinh. Hơn nữa, các thành phần của TB như màng và cơ quan tử cũng cần cho sự nhân đôi. Vì lý do này nên sự sinh tổng hợp lipid tăng lên ở các TB ung thư có thể vì chúng chưa đủ lượng acid béo, các phospholipid và cholesterol từ các lipoprotein do ruột và gan cung cấp. Như một hệ quả, sự biểu hiện và hoạt tính của các enzyme chủ chốt như synthase acid béo (fatty acid synthase) và hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase sẽ tăng lên ở các TB ung thư. Sinh tổng hợp porphyrin thường cũng tăng lên, như Warbur đã ghi từ những năm 1930 rằng nhiều TB khối u chuyển đổi sự chuyển hóa glucose từ hiếu khí sang kỵ khí. 

Đòi hỏi chính cho sự tăng trưởng TB là tăng tổng hợp protein thể hiện ở nhiều cấp độ bằng cách tăng kích cỡ và số lượng của các hạch nhân, tăng biểu hiện các yếu tố khởi đầu sao chép và tăng cường sự phosphoryl hóa các protein ribosome. Trong quá trình xâm lấn và di căn, việc tăng đặc biệt mạnh sinh tổng hợp protein, hiển nhiên là một nhu cầu. 

Về tổng thể, vì có sự tăng trưởng ung thư nên đòi hỏi bệnh nhân phải tăng nhu cầu năng lượng, nhu cầu này tăng lên cùng với tải trọng của khối u. Hơn nữa, các khối ung thư cũng giải phóng ra các sản phẩm thừa vô giá trị mà cơ thể phải đối phó do sự chuyển hóa của chúng như lactate. Ung thư cũng tiết ra các enzyme và hormone tác động lên vật chủ, trong đó có một số là độc tố. Đặc biệt là các cytokine như yếu tố hoại tử u α (tumor necrosis factor α) có thể phá vỡ chức năng chuyển hóa với sự phung phí năng lượng đến mức có thể “ suy kiệt”, hơn nữa nó còn kiềm chế hệ miễn dịch, do vậy mà tạo thuận lợi cho nhiễm trùng cơ hội. 

Các sản phẩm khối u khác như  ligand FAS có thể làm hư hại các cơ quan nhạy cảm như gan và các sản phẩm hormone “lầm lạc” có thể can thiệp vào sự cân bằng nội mô. Chẳng hạn như calcitonin được sinh ra bởi ung thư phổi TB nhỏ có thể là nguyên nhân gây nên những biến đổi đe dọa tới tính mạng liên quan tới nồng độ calcium. Đây chính là triệu chứng cận ung thư “paraneoplasia”, có thể là vấn đề sống còn đối với các bệnh nhân tăng trưởng ác tính.

Sự bất ổn định của hệ gen

Việc phân biệt giữa tăng sinh TB ung thư hoặc không ung thư nằm ở sự bất ổn định của hệ gen. Như một quy luật, các TB ung thư chứa đựng nhiều đột biến gen và epigenetic. Với đa bội thì tăng số lượng hệ gen có thể được xác định bằng việc đo hàm lượng DNA của TB. Còn với dị bội, ví dụ như biến đổi số lượng và cấu trúc của các NST cá thể thì được phát hiện bằng các phương pháp di truyền TB. Những bất thường này thường được phát hiện bằng các quan sát hiển vi các mô khối u về những biến đổi kích cỡ và hình dáng của nhân trong các TB ung thư cũng như những số liệu về sự phân bào bất thường. Các ung thư khác vẫn ở lưỡng bội hoặc gần như vậy thì lại có các đột biến điểm và/hoặc biến đổi kiểu methyl hóa DNA.

Với tư cách là tiến trình ung thư thì số lượng các biến đổi có xu hướng tăng lên trong hệ gen của chúng. Do đó, đối với các ung thư ngay cả nếu đồng nhất về bề ngoài thì vẫn có các dòng TB khác nhau về cấu trúc di truyền. Các dòng TB biến thể được chọn lọc liên tục để có được những biến thể tăng sinh nhanh nhất, dung nạp được với các điều kiện bất lợi nhất, có khả năng lẩn tránh được các đáp ứng miễn dịch, ví dụ như các dòng TB thích ứng nhất có tăng trưởng trội nhất (Hình 1.1). Biến thể này trở nên đặc biệt rõ ràng như khi điều trị khối u bằng hóa trị, và như vậy đã chọn lọc được những TB mang các biến đổi cho phép chúng sống sót và tiếp tục phát triển mặc dầu bệnh nhân vẫn đang được điều trị.     

Có một số tranh cãi, liệu một số ung thư chỉ đơn giản là sự tích lũy nhiều đột biến trong quá trình phát triển của chúng hay là phơi bày tất cả những bất ổn hệ gen dẫn đến tăng tỷ lệ biến đổi NST, đột biến điểm và/hoặc khiếm khuyết epigenetic. Đây không phải là một vấn đề học thuật bởi vì các ung thư có bất ổn hệ gen sẽ biểu lộ nhiều hơn các biến thể và nguy cơ phát triển sự đề kháng. Thực sự có vẻ như là sự bất ổn hệ gen được phát triển ở một số ung thư có thể bắt nguồn từ một vài nguồn gốc, ví dụ như khiếm khuyết sửa chữa DNA và các cơ chế kiểm tra tính toàn vẹn di truyền.

Sự bất tử hóa

Nhiều TB ung thư được “bất tử hóa”, nghĩa là chúng có khả năng phân chia TB với sơ lượng không hạn định. Nhiều TB người chỉ có thể phân chia được một số lần ( khoảng 60-80 lần) trước khi chúng mất khả năng tăng sinh. Rõ ràng là, cấu trúc TB của dòng mầm được bãi miễn với sự hạn chế này và như vậy chúng được gọi là các TB gốc của mô. Chẳng hạn như, các TB gốc tạo máu ở tủy xương có thể được cấy ghép liên tục trên người nhận và vẫn có khả năng tái cấu trúc hoàn toàn hệ thống tạo máu, máu và các TB miễn dịch. Tính bất tử ở các TB gốc được duy trì bởi các cơ chế đặc biệt giống như sự biểu hiện của telomerase ở các ung thư. Tuy nhiên, một số TB ung thư của người còn được duy trì trong nuôi cấy mô hoặc cấy ghép trên động vật với cái tên “ghép ngoại lai” qua nhiều thế hệ. Cũng cần phải lưu ý rằng, không chắc chắn là tất cả các TB ung thư của người đều được bất tử hóa vì nhiều TB có thể không tăng trưởng được trong nuôi cấy mô hoặc ghép ngoại lai. Ngay cả việc biểu hiện telomerase cũng không phải là đối với tất cả các TB ung thư. Tuy nhiên, để đe dọa tính mạng người bệnh, một ung thư cũng không cần phải có những TB có tiềm năng tăng trưởng vô hạn. Bắt đầu từ một TB đơn, sau 50 lần sao chép đã có tới 2²⁹ tế bào khối u, con số này có thể so sánh với 10¹³  - 10¹⁴ tế bào bình thường ở người. Tuy nhiên, ngay cả với những ung thư gây chết người thì con số này vẫn còn nhỏ hơn rất nhiều.

Sự xâm lấn và di căn 

Một đặc trưng hiển nhiên ở các ung thư người là khả năng xâm lấn và di căn. Xâm lấn và di căn là tiêu chí tối hậu để phân biệt giữa các khối u lành tính và ác tính, cũng đồng nghĩa với ung thư (Bảng 1.4). Hơn nữa, sự xâm lấn và di căn của khối u luôn đi kèm với sự suy kiệt cơ thể và kiềm chế miễn dịch, đó là những “thương tích” đối với hầu hết những người bị ung thư.

Trong quá trình xâm lấn, các ung thư mở rộng ra khỏi vị trí ban đầu của chúng để đi sâu vào các lớp khác nhau cũng như các bộ phận của cùng một mô, cuối cùng là tăng trưởng vượt ra khỏi giới hạn của nó và đi sâu vào các cấu trúc lân cận. Sự xâm lấn liên quan tới rất nhiều bước và thường là nó tái dựng lại một cách đáng kể các cấu trúc mô bởi các TB khối u và các TB khác trong mô có đáp ứng với tín hiệu phát ra từ các TB khối u cũng như bởi các TB gây viêm và các TB miễn dịch. Đặc biệt là, trong các carcinoma thì màng cơ bản tách biệt biểu mô và trung mô bị phá hủy và khối u được mở rộng xuyên qua mô liên kết và các lớp cơ. Ở một số ung thư, các TB tách ra và di chuyển xuyên qua các mô lân cận như các TB đơn. Xâm lấn thường đi kèm với viêm nhiễm, vì thế các TB lympho, bạch cầu hạt và đại thực bào mới có mặt ở các mô bị xâm lấn cũng như ở nhiều khối u khác. 

Một thành phần quan trọng của tăng trưởng ác tính là sự tạo mạch mới (neoangiogenesis). Các chất dinh dưỡng và oxy được cung cấp từ các mạch máu trước đó không đủ để trợ giúp cho sự tăng trưởng khối u đã vượt quá kích cỡ vài mm. Vì thế, các ung thư cũng như một số khối u lành tính đều cảm ứng tạo mạch mới, bao gồm tăng trưởng các mao mạch và xây dựng lại các mạch máu hiện thời. Các mạch bạch huyết cũng có thể được tu sửa hoặc được tạo mới. 

Trong quá trình di căn, các TB ung thư tách khỏi khối u nguyên phát và qua máu hoặc bạch huyết mà di chuyển tới các cơ quan khác và chúng sẽ hình thành các khối u mới ở đó. Tùy thuộc vào lộ trình, “di căn hệ tạo máu” thường dẫn đến di căn tới các cơ quan xa hơn, phân biệt hẳn với di căn lympho (lymphogenetic metastasis) dẫn đến khởi đầu sự hình thành di căn ở bạch huyết làm thoát dịch ở khu vực mà ung thư xuất hiện từ đó. Giống như xâm lấn, di căn thật sự là một quá trình gồm nhiều bước. Tuy nhiên, nhiều TB ung thư đi vào máu hoặc bạch huyết hơn là hình thành di căn thực sự. Trong thực tế, những TB ung thư cá lẻ hoặc những nhóm nhỏ chỉ có thể được kết thúc trong một mô khác để sống sót trong thời gian dài mà không có tăng trưởng. Những “vi di căn” này không thể phát hiện được bằng các kỹ thuật hình ảnh hiện thời, mặc dầu chúng có thể được phát hiện bằng phương pháp hóa sinh nhờ các protein được tiết ra bởi các TB ung thư. Theo thời gian, chúng có thể thích ứng được với vi môi trường mới và mở rộng di căn hơn, đe dọa tính mạng của bệnh nhân. Điều này có thể xảy ra khi khối u tiên phát đã được loại bỏ vài năm. Các ung thư khác nhau về mức độ và vị trí mà chúng di căn tới. Nói chung, những cơ quan thuận lợi nhất cho di căn là những cơ quan có hệ thống mao mạch được mở rộng như gan, phổi và xương.

NHỮNG ĐẶC TÍNH VÀ PHÂN LOẠI UNG THƯ TRONG LÂM SÀNG

Nhiều đặc tính của ung thư cũng đã được đề cập trong các phần trước nhằm mô tả và phân loại ung thư – đó là điều kiện tiên quyết cho việc điều trị thích hợp cũng như tiên đoán. Vì những lý do này cũng như vì nghiên cứu ung thư trên đối tượng là người nên bắt buộc phải mô tả càng chính xác càng tốt về sự bành trướng của khối u, đó là các khái niệm về độ (mức độ) (degree) ác tính và các dưới typ (subtype).

Giai đoạn (thời kỳ)

Sự mở rộng (bành trướng) của một khối u được mô tả bằng các giai đoạn. Trước phẫu thuật hoặc chưa được phẫu thuật, giai đoạn lâm sàng (clinical stage) được xác định bằng mắt thường, chụp mạch và các kỹ thuật hình ảnh khác như siêu âm, X quang, ghi hình, chụp cắt lớp, cộng hưởng từ và chụp cắt lớp phát xạ positron- một phương pháp hình ảnh phát hiện nhanh những biến đổi về hình dáng và tỷ trọng mô, trong khi đó các phương pháp khác đáp ứng với những biến đổi lại ở sự chuyển hóa và lưu lượng máu trong các ung thư. Nếu phải thực hiện phẫu thuật thì phải miêu tả chính xác hơn về sự mở rộng của khối u, điều này có thể thực hiện được qua việc kiểm tra vị trí u và bằng các xét nghiệm mô bệnh học của các mẫu. Giai đoạn được xác định trong phương thức này được gọi là giai đoạn bệnh lý. Nó được ký hiệu bằng một tiếp đầu ngữ ‘p’ để phân biệt với giai đoạn trong lâm sàng được ký hiệu là ‘c’. 

Sử dụng rộng rãi nhất là hệ thống (systematic staging system) phân loại TNM, trong đó những hệ thống khác vẫn được sử dụng cho các ung thư chuyên biệt. Trong hệ thống TNM, độ rộng của khối u tiên phát thường được mô tả từ T1-T4, mô tả những khối u có nhiều khối u lớn hơn và/hoặc xâm lấn nhiều hơn (Hình 1.2). Hệ thống này biến thiên theo các vị trí u khác nhau. Sự có mặt của các TB ung thư ở các hạch lympho được ký hiệu là N0, N1 và trong một số ung thư được ký hiệu là N2; N0 có nghĩa là không phát hiện được. Sự có mặt của các di căn được chỉ định bằng M0, nghĩa là không phát hiện được, rồi M1 và trong một số ung thư  được ký hiệu là M2. Sau phẫu thuật, điều quan trọng là phải biết được liệu đã gỡ bỏ được mọi tăng trưởng khối u cục bộ hay chưa. Vấn đề này được biểu thị bằng trị số R. Chữ R là viết tắt của resection margin (giới hạn cắt bỏ), như vậy R0 có nghĩa là khối u dường như là đã được cắt bỏ hoàn toàn. Ở tất cả các thể loại, tiếp đầu ngữ ‘x’ được dùng trong trường hợp không xác định được/chưa xác định.

Phân loại

Mức độ (độ) ác tính của một số khối u cũng được ước tính bằng các hệ thống   phân loại. Vả lại, một vài hệ thống cũng được sử dụng cho các khối u khác nhau cũng như ở các quốc gia khác nhau. Chúng đạt mức độ khác nhau về sự lạc kiểu (atypia) nhân và TB và/hoặc mức độ đảo lộn mô ở phần khối u, sinh thiết, hoặc ngay cả các TB khối u đơn lẻ. Hệ thống phổ biến nhất là hệ thống phân loại G, thường xếp hạng từ G0 đến G4 (Hình 1.3). G0 thường biểu thị sự biệt hóa bình thường, không có lạc kiểu TB như thấy ở khối u lành tính. Ở đầu kia G4 nhường lại cho các ung thư có hình thái TB khác hoàn toàn với mô bình thường và có vẻ như là lạc kiểu về TB và nhân. Phân hạng từ G1-G3 là biệt hóa tốt, biệt hóa vừa phải và biệt hóa ít.  Điều quan trọng là phải nhận thức được rằng việc sử dụng thuật ngữ “biệt hóa” trong bối cảnh này là khác so với khi sử dụng trong sinh học phát triển và TB. Điều này có thể có nhầm lẫn, và càng nhiều hơn trong phân loại bệnh lý hiện đại dựa trên cơ sở hình thái học đôi khi được trợ giúp bằng cách nhuộm màu hóa miễn dịch kháng PCNA – một tiểu đơn vị của DNA replisome vẫn còn biểu hiện ở các tế bào tại pha S, còn Ki67 – một protein chủ yếu làm giới hạn hoạt động chu kỳ TB có thể được sử dụng để đánh giá phần tăng sinh trong khối u ngoài các đánh giá về tốc độ tăng sinh bằng cách đếm số phân bào.  

Phân loại theo tổ chức học

Vị trí của khối u là đầu mối trước tiên để phân loại nó. Tất nhiên, như thế là chưa đủ vì (1) khối u có thể đại diện cho một di căn hoặc cũng có thể là sự mở rộng của một ung thư bắt nguồn từ một cơ quan lân cận. Tuy nhiên, (2) một số loại ung thư khác nhau có thể cùng phát triển trong một mô, thường có rất nhiều đặc tính lâm sàng khác nhau và có nhiều lựa chọn cách điều trị. Vì thế, khối u phải được phân loại theo tổ chức học từ các mẫu sinh thiết hay từ các mẫu lấy từ phẫu thuật. Một số chỉ định được dùng trong bối cảnh này đã được giới thiệu tóm tắt ở Bảng 1.4. Việc phân loại mô học các khối u được thực hiện bằng cách đánh giá hình thái của chúng. Các kỹ thuật thường quy sử dụng nhiều thuốc nhuộm đặc hiệu đã được phát triển qua nhiều thế kỷ trong giải phẫu và bệnh lý học để làm nổi bật các dạng TB đặc biệt cũng như các cấu trúc ngoại bào như màng cơ bản, các lớp sợi hoặc chất nhầy. Càng ngày càng có nhiều phương pháp phân loại khối u bằng mô bệnh học được nâng cao bởi các dấu ấn phân tử đặc hiệu.

Người ta thường thực hiện việc nhuộm hóa miễn dịch với các kháng thể kháng trực tiếp các kháng nguyên đặc hiệu của mô gốc khảo sát, ví dụ như các cytokeratine hoặc các kháng nguyên đặc hiệu khối u, hay kháng nguyên carcino phôi (carcinoembryonic antigen). Đối với bệnh bạch cầu, việc phân tích các dưới type (subtype) có thể được xác định bằng cách nhuộm kháng thể theo phân dòng TB (flow cytometry). Các phân tích về mức RNA hay DNA đối với các kiểu biểu hiện gen hay những biến đổi di truyền đặc hiệu tuy chưa được tiêu chuẩn hóa nhưng đã được các tổ chức chuyên ngành sử dụng. Nói tóm lại, các kỹ thuật di truyền TB đang được sử dụng rộng rãi, đặc biệt để phân loại các ung thư máu. 

Sự hiểu biết về sinh học phân tử ung thư người đã được nâng cao trong nhiều lĩnh vực đặc biệt là phân loại ung thư theo tổ chức học. Những tiến bộ này đã tác động ngay lập tức lên trị liệu ung thư, bởi vì hầu hết các ung thư đều cần sự lựa chọn cách trị liệu dựa trên cơ sở của các thông số này. Ngay cả hiện giờ, một khối u ở thận sẽ được xử lý khá khác biệt, ví dụ một carcinoma thận ác tính nhưng ở giai đoạn đầu hay giai đoạn tiến triển của ung thư, hay một khối u lành tính có nguồn gốc trung mô hay là một di căn của melanoma hoặc là một u lympho. Tuy nhiên, các dấu ấn phân tử trong hiện tại và tương lai sẽ còn tiến bộ vượt xa hơn nữa. Chúng có thể phát hiện được những khác biệt giữa các ung thư có hình thái học giống nhau nhưng lại đại diện cho các bệnh khác nhau, ví dụ như một số bệnh bạch cầu xác định. Chúng cũng phát hiện được các dưới lớp (subclass) mà trước đây không được nhận ra trong một số bệnh như là trường hợp của ung thư vú, đồng thời cũng có thể dự đoán được các liệu trình lâm sàng cho các khối u có hình thái học tương tự. Hơn nữa, với cái nhìn phân tử sâu sắc sẽ cho phép chọn lọc được các ung thư xác định để điều trị với các loại thuốc phù hợp cho các đích đặc hiệu và có thể cho phép dự đoán được một bệnh dung nạp tốt như thế nào với trị liệu ung thư bằng xạ trị hoặc các thuốc kiềm chế TB.

ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

Về nguyên lý, có rất nhiều kỹ thuật khác nhau có thể điều trị ung thư trên người. Phẫu thuật, chiếu xạ hay có thể dùng hóa chất hoặc kết hợp các kỹ thuật. Trị liệu nào được lựa chọn tùy thuộc rất lớn vào phân loại ung thư như các tiêu chí đã trình bày ở trên.

Phẫu thuật hay xạ trị là lựa chọn cho việc điều trị các ung thư cục bộ. Ngược lại, các bệnh bạch cầu, u lympho và các di căn hoặc các carcinoma tiến triển cục bộ cũng như ung thư mô mềm thì lại đòi hỏi hóa trị bằng thuốc, trong một số trường hợp là ung thư nguyên phát hay các di căn thì phải bổ sung thêm cả xạ trị hoặc phẫu thuật. Ngược lại, sau phẫu thuật có thể là hóa trị hoặc chiếu xạ để tấn công các khối u cục bộ còn sót hoặc các di căn. Vấn đề này được gọi là điều trị “phụ thêm” (adjuvant treatment). Cũng rất phù hợp khi hóa trị được áp dụng trước khi phẫu thuật để làm thu nhỏ khối u và tạo thuận lợi cho việc cắt bỏ hoàn toàn khối u. Vấn đề này thường được gọi là điều trị phụ thêm mới (neo-adjuvant treatment). Hiệu lực của hóa trị và xạ trị phụ thuộc rất nhiều vào dạng của khối u. Một số ung thư, ví dụ như ung thư tinh hoàn và các u lympho xác định nhạy cảm cao, trong khi đó các ung thư khác như carcinoma TB thận về tổng thể là kém nhạy cảm hơn so với nhiều mô bình thường.

Trong hóa trị liệu ung thư có rất nhiều thuốc khác nhau được sử dụng. Một số thuốc nhắm thẳng tới ung thư, nhưng các thuốc khác lại được sử dụng để ổn định hóa các chức năng đặc biệt của cơ thể bệnh nhân hay để giảm đau. Thành phần quan trọng nhất trong việc điều trị nhiều loại ung thư là trị liệu với các thuốc gây độc TB, thường đơn giản gọi là trị liệu hóa học. Trong kiểu trị liệu này, các hợp chất hóa học được sử dụng để ngăn chặn sự tổng hợp, sự sao chép DNA và hoặc phân bào (mitosis) trong các

TB ung thư, thường hướng chúng tới apoptosis. Một dạng khác của thuốc kháng ung thư được tóm tắt như là “các tác nhân sinh học” gắn vào các phân tử receptor trong các TB ung thư, không liên quan trực tiếp với sự sao chép DNA hay sự phân bào, tuy nhiên lại điều hòa các quá trình này. Ví dụ về dạng thuốc này là các hormone và kháng hormone dùng trong điều trị ung thư vú và ung thư tuyến tiền liệt, cũng như retinoid dùng để điều trị một số ung thư, đặc biệt là các bệnh bạch cầu cấp chuyên biệt, bệnh bạch cầu tiền tủy bào (promyelocytic leukemia). Kể từ khi công nghệ sinh học tái tổ hợp DNA ra đời, các cytokine và các yếu tố tăng trưởng có thể được sản xuất với giá thành hợp lý và đủ tinh khiết để được sử dụng trong trị liệu ung thư. Trong một số trường hợp, chúng tác động trực tiếp lên các TB ung thư, trong các trường hợp khác chúng lại kích thích đáp ứng miễn dịch kháng lại ung thư. Ngoài ra chúng còn nhiều ứng dụng khác nữa như ổn định hóa hệ tạo máu của bệnh nhân kháng lại các hiệu ứng của ung thư. Các interferon và interleukine được dùng trong điều trị bệnh bạch cầu và carcinoma thận. Đó là các ví dụ về 2 áp dụng đầu tiên. Erythropoetin kích thích sản xuất hồng cầu và GM-

CSF tăng cường tạo máu được sử dụng rộng rãi trên toàn cầu là các ví dụ về dạng thuốc thứ ba. 

Một số dạng khác của bức xạ có thể được sử dụng trong xạ trị ung thư ngay cả với các hạt và các đồng vị phóng xạ. Được sử dụng rộng rãi nhất là bức xạ ion hóa ở dạng bức xạ γ năng lượng cao. Nó phá hủy các TB ung thư bởi các hiệu ứng trực tiếp lên các đại phân tử TB hoặc bởi tạo ra các mẫu oxy phản ứng như trong quá trình sinh ung thư. Đặc biệt là các gốc được cảm ứng khởi đầu các chuỗi phản ứng dẫn đến việc bẻ gãy các DNA chuỗi kép, ngăn chặn sự tăng sinh TB xa hơn hoặc cảm ứng apoptosis. Liều lượng bức xạ có thể áp dụng được giới hạn vì các hiệu ứng của nó lên các mô bình thường. Những kỹ thuật hiện đại cho phép tập trung các bức xạ hoặc sử dụng các chất đồng vị phóng xạ đi sâu vào các khối u. Tuy nhiên, những cải biến này hầu hết là hữu dụng cho điều trị các ung thư cục bộ. Trong một số trường hợp, các TB khối u có thể nhạy cảm với bức xạ, chẳng hạn như nhiều khối u trong thực tế có tốc độ sinh tổng hợp porphyrin cao hơn các mô bình thường đã được trị liệu bằng quang hóa (photodynamic). Trong kỹ thuật này, tia sáng cực mạnh với bước sóng dài gần với sự hấp thu tối đa của porphyrin đã được áp dụng nhờ một chùm tia laser để tạo ra oxy phản ứng. Trong những trường hợp khác thì đồng vị phóng xạ đã được ưu tiên khai thác để trị liệu ung thư, ví dụ như trị liệu tuyến giáp biệt hóa cao bởi iod phóng xạ.

Kể cả trường hợp đã có đầy đủ các phương pháp trị liệu ung thư thì ngày nay nhiều ung thư vẫn chưa thể cứu chữa được. Nhiều bệnh ác tính, việc trị liệu vẫn chỉ mang tính chất tạm thời, ví dụ làm giảm các triệu chứng nhưng không kéo dài sự sống. Những phương pháp trị liệu ung thư mới là một nhu cầu khẩn cấp, vì thế trị liệu ung thư là một lĩnh vực trong đó trông mong cao nhất là được áp dụng các thành quả của sinh học phân tử ung thư trong điều trị bệnh. Thực sự là, các thuốc mới đã được phát triển trên cơ sở của những tầm nhìn sâu sắc này. Tuy nhiên, sự hiểu biết về các trị liệu sẵn có vẫn cần phải đào sâu hơn nữa. Những sự phát triển này bắt đầu tác động đáng kể lên trị liệu ung thư. Rõ ràng, chúng ta hy vọng rằng những phương pháp trị liệu mới hoàn toàn sẽ xuất hiện. Trị liệu miễn dịch đã được áp dụng ở một số ung thư, mặc dầu hiệu quả rất khác nhau. Về nguyên nhân dẫn đến thành công hay thất bại thì dần dần sẽ được sáng tỏ, nhưng chắc chắn nó sẽ được sử dụng rộng rãi trong tương lai. Gen trị liệu ung thư cũng chứa đựng các hy vọng lớn và hàng trăm thử nghiệm lâm sàng đã được thực hiện hoặc đang được triển khai. Tuy nhiên, trong giai đoạn này nó mới chỉ là một phương pháp trị liệu thực nghiệm thuần khiết.